二十六世纪，地球随着人类用尽天然资源而陷入生态危机，所有沿海城市因为全球暖化而被海水淹没；由于内陆居住地急剧减少，人类便开始将领域扩张至外太空，实行外星殖民化工程。掌管地球维护使命的“地球政府”（EarthGov）开始依靠“行星裂解”工程：开采其他星球内部的稀有原料和资源来回收利用，一向通过大型采矿星舰实行此工程。但同时，地球政府刚好也在调查另一种可能性，于二十三世纪时在希克苏鲁伯陨石坑中寻获的一座古老神秘的外星文物“神印”（Marker）；神印即便没有明显的来源，但地球政府认为其文物可作为持续电磁场信号的继电器，因此认为神印能为人类提供永恒能源。当政府开始对神印实施逆向工程时，主研究员迈克尔·奥特曼（Michael Altman）试图对大众公布神印的事情，这也导致他很快就遭到政府暗杀身亡，而原始神印也从此消失无踪、至今没有被人找到。奥特曼死后，他的重大发现使一部分支持者将他封为“殉道者”，而一个为纪念他所成立的宗教团体“统一教”（Unitology）也正式组成。和地球政府不同，统一教取得奥特曼其中一个研究报告，推论神印能通过一种被称为“聚合”的现象，使他们全部能团结起来并“成为一体”，而神印至今也作为统一教认定的人类救世主。
数十年下来，地球政府成功从原始“黑色神印”上提取出铋元素、以逆向工程方式制出一系列复制品：“红色神印”（Red Marker），随后开始研究工作。始料未及的是，所复刻出的人造神印所散发出的某种电磁信号，开始对人体产生妄想和幻听的症状，使人们自相残杀的同时也会通过相同的信号，将人类死亡尸体转换成为一种攻击性强的恐怖外星生物“尸变体”（Necromorphs）；这些生物同时作为整个游戏系列的主要敌人。地球政府见局势失控之下终止所有神印工作，将所有复制出的神印弃置于其他星系。但当统一教得知事情后，他们秘密延续地球政府未完成的工作，并开始四处找寻位于太空各地的神印，认为他们能找到也只是时间问题。
其中一座红色神印被地球政府安置在一座废弃星系“圣盾七号”，加以隔离过程中还包括监察其效能。但事与愿违，这座星系几年后被负责行星裂解的“和谐开采公司”（Concordance Extraction Corporation，CEC）无意间发现，并开始一场非法的星球开采任务，公司矿工也发现存放于星球上的神印后，将其运回大型采矿星舰“石村号”（USG Ishimura），而此行动也导致星球殖民地和石村号内部的尸变体爆发，造成无数船员和工人死伤。其后，一名为寻找女友而自愿登上石村号维修的CEC工程师艾萨克·克拉克（Issac Clarke），对抗尸变体以及走过石村号时，无意间也和神印本身建立某种“精神连结”，从此拉开《死亡空间》的序幕……